年产多肽及小核酸药物研发实验项目生产工艺与设备
1. 生产工艺流程
1.1 多肽类药物的实验研发具体工艺流程
研发流程：多肽类药物合成生产采用固相合成法。先将所要合成肽链的末端氨基酸及羟基以共价键的结构同一个不溶性的高分子树脂相连，然后以此结合在固相载体上的氨基酸作为氨基组份，经过脱去氨基保护基，同过量的活化羧基组分反应，接长肽链。重复（缩合→洗涤→去保护→洗涤→下一轮缩合）操作，达到所要合成的肽链长度，最后将肽链从树脂上裂解下来，经过HPLC制备系统（high performance liquid chromatography）纯化、旋蒸、冻干等处理，即得所要的多肽。
反应原理：本报告多肽类研发以Retatrutide“瑞他鲁肽”为例，主要作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于肥胖或超重合并至少1种体重相关合并症的成人长期体重管理。
反应机理（通式可共用）流程：
| 步骤 | 操作 | 说明 |
|---|---|---|
| 1 | 合成 | 采用固相合成法，将氨基酸与树脂连接，重复缩合、洗涤、去保护步骤。 |
| 2 | 裂解 | 将肽链从树脂上裂解下来。 |
| 3 | 纯化 | 使用HPLC制备系统纯化。 |
| 4 | 旋蒸 | 对纯化后的产物进行旋蒸处理。 |
| 5 | 冻干 | 将产物进行冻干处理，得到最终的多肽药物。 |
1.2 寡核酸药物的实验研发具体工艺流程
研发流程：寡核酸药物研发也是采用固相合成法。步骤包括如下：合成、氨解、纯化、超滤、退火、冻干等步骤。通过合成仪在固相载体上精确控制核苷酸的添加顺序，经过多个循环合成出特定序列的小核酸，每个循环主要包括脱保护、偶联、氧化及加帽四个步骤，整体工艺的关键步骤包括合成、切割与去保护、色谱纯化、超滤、退火（如：双链寡核苷酸）、冻干等。
反应原理：寡核酸类药物研发以英克司兰纳为例，主要作用是降脂。
反应机理（通式可共用）流程：
| 步骤 | 操作 | 说明 |
|---|---|---|
| 1 | 溶剂物料准备 | 控制环境湿度和溶剂水分，确保反应条件。 |
| 2 | 合成 | 采用亚磷酰胺固相合成法，通过脱保护、偶联、氧化/硫代、加帽四步循环合成。 |
| 3 | 洗涤 | 用溶剂洗涤未反应的氨基酸。 |
| 4 | 脱保护 | 脱去树脂上氨基酸的保护基团。 |
| 5 | 纯化 | 使用色谱纯化技术。 |
| 6 | 超滤 | 对纯化后的产物进行超滤处理。 |
| 7 | 退火 | 双链寡核苷酸进行退火处理。 |
| 8 | 冻干 | 将产物进行冻干处理，得到最终的寡核酸药物。 |
2. 生产设备
本项目主要生产设备情况如下表所示：
| 序号 | 房间 | 设备名称 | 规格型号 | 数量 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 一层 | 吨桶 | 方形吨桶，1t ，带氮封；尺寸：1000*1000*1000 | 6 |
| 2 | 二层 | 通风橱 | 组合件，排风风速：0.3~0.6m/s ，风速可调，风机防爆，风量：1000-1800m3/h ；尺寸：1500*900*2400mm ；2.2kw | 13 |
| 3 | 二层 | 物料间 | 冰柜组合件，尺寸：840*1750*1000mm ；2kw | 1 |
| 4 | 二层 | 通风柜 | 组合件，尺寸：900*450*1800mm ，排风 | 1 |
| 5 | 二层 | 冰箱 | 组合件，尺寸：700*700*1900mm ；0.7kw | 1 |
| 6 | 二层 | 纯化室 | 纯化仪 不锈钢，600型，15kw/450型，8kw/300型，6kw ；均包括柱子和系统 | 37 |
| 7 | 二层 | 旋蒸仪 | 组合件，4.75kw | 1 |
| 8 | 二层 | TCU | 不锈钢，3.67kw | 1 |
| 9 | 二层 | 流动相储罐 | 不锈钢，有效容积500L ；尺寸：φ800*2000 | 4 |
| 10 | 二层 | 合成室 | 固相反应釜 不锈钢，有效容积300L ；尺寸：φ700*2300；5kw | 1 |
| 11 | 二层 | 合成室 | 固相反应釜 不锈钢，有效容积100L ；尺寸：φ500*1800，3kw | 1 |
| 12 | 二层 | 合成室 | 固相反应釜 不锈钢，有效容积20L ；1.5kw | 1 |
| 13 | 二层 | TCU | 不锈钢，3.67kw | 1 |
| 14 | 二层 | 通风橱 | 组合件，排风风速：0.3~0.6m/s，风速可调，风机防爆，风量：1000-1800m3/h；尺寸：1500*900*2400mm；2.2kw | 1 |
| 15 | 二层 | 落地通风橱 | 组合件，排风风速：0.3~0.5m/s，风速可调，风机防爆，风量：4000-7500m3/h；尺寸：2800*3000*2400mm；15kw | 1 |
| 16 | 二层 | 落地通风橱 | 组合件，排风风速：0.3~0.5m/s，风速可调，风机防爆，风量：2500-5000m3/h；尺寸：2800*2000*2400mm；15kw | 1 |
| 17 | 二层 | 落地通风橱 | 组合件，排风风速：0.3~0.5m/s，风速可调，风机防爆，风量：3200-6500m3/h；尺寸：2800*1600*2400mm；15kw | 1 |
| 18 | 二层 | 干燥箱 | 组合件，3kw | 1 |
| 19 | 二层 | 裂解室 | 离心机 不锈钢，2kw | 2 |
| 20 | 二层 | 沉降釜 | 不锈钢，有效容积500L；尺寸：φ800*2400mm；7kw | 1 |
| 21 | 二层 | 反应釜 | 不锈钢，有效容积500L；尺寸：φ800*2400mm；7kw | 1 |
| 22 | 二层 | 落地通风橱 | 组合件，排风风速：0.3~0.5m/s，风速可调，风机防爆，风量：3500-6000m3/h；尺寸：1600*2100*2400mm；15kw | 1 |
| 23 | 二层 | 落地通风橱 | 组合件，排风风速：0.3~0.5m/s，风速可调，风机防爆，风量：3500-6000m3/h；尺寸：1600*2600*2400mm；15kw | 1 |
| 24 | 二层 | 落地通风橱 | 组合件，排风风速：0.3~0.5m/s，风速可调，风机防爆，风量：3500-6000m3/h；尺寸：1600*2300*2400mm；15kw | 1 |
| 25 | 二层 | TCU | 不锈钢，3.67kw | 1 |
| 26 | 二层 | 通风橱 | 组合件，排风风速：0.3~0.6m/s ，风速可调，风机防爆，风量：1000-1800m3/h ；尺寸：1500*900*2400mm ；2.2kw | 1 |
| 27 | 三层 | 冻干室 | 冻干机 不锈钢，尺寸：2550×1200×1250mm；13.5kw | 4 |
| 28 | 三层 | 手套箱 | 组合件，尺寸：1600*1000*2400mm；2kw | 1 |
| 29 | 三层 | 成品库 | 冰柜 组合件，尺寸：840*1750*1000mm；0.5kw | 2 |
| 30 | 三层 | 物料间 | 物料罐（乙腈罐）不锈钢，尺寸：φ1450*3000mm | 1 |
| 31 | 三层 | 物料间 | 物料罐（DMF罐）不锈钢，尺寸：φ1450*3000mm | 1 |
| 32 | 三层 | 小核酸类纯化 | 通风橱 组合件，排风风速：0.3~0.6m/s，风速可调，风机防爆，风量：1000-1800m3/h；尺寸：1500*900*2400mm；2.2kw | 1 |
| 33 | 三层 | 合成室（固液相小试） | 落地通风橱 组合件，排风风速：0.3~0.5m/s，风速可调，风机防爆，风量：1800-2500m3/h；尺寸：1500*900*2400mm；2.2kw | 10 |
| 34 | 三层 | 小核酸类合成室 | 通风橱 组合件，排风风速：0.3~0.6m/s ，风速可调，风机防爆，风量：1000-1800m3/h ；尺寸：1500*900*2400mm ；2.2kw | 1 |
| 35 | 三层 | 小核酸类合成室 | 落地通风橱 组合件，排风风速：0.3~0.5m/s ，风速可调，风机防爆，风量：5000-9000m3/h ；尺寸：3000*2000*2400mm ；15kw | 2 |
| 36 | 环保设备 | 组合式尾气处理机组（一级碱洗喷淋塔+除雾器+两级活性炭吸附） | 处理风量：15000m3/h ；尺寸：13000*8000*7000 | 1 |
| 37 | 环保设备 | 组合式尾气处理机组（一级碱洗喷淋塔+除雾器+两级活性炭吸附） | 处理风量：20000m3/h ；尺寸：13000*4000*7000 | 1 |
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